RETÍCULO
ENDOPLASMÁTICO
Red de membranas que abarcan
gran parte del citoplasma. Es una estructura altamente dinámica que muestra
recambio y reorganización continuos.
Está dividido en dos
subcompartimientos que son el retículo rugoso y el retículo liso.
El ER rugoso se define por
la presencia de ribosomas unidos a su superficie citosólica, mientras que el ER
liso carece de ribosomas.
El RER casi siempre se
compone de una red de sacos aplanados (cisternas).
El RER se continúa con la
membrana externa de la envoltura nuclear, que también tiene ribosomas en su
superficie citosólica.
Los elementos membranosos
del SER son curvos y tubulares, forman un sistema de tuberías interconectadas
que ondulan por todo el citoplasma. Cuando se realiza la homogeneización de las
células, el SER se fragmenta en vesículas de superficie lisa, en tanto el RER
se fragmenta en vesículas de superficie rugosa.
Las proteínas y lípidos con
marcas fluorescentes pueden difundirse de un tipo de retículo endoplásmico al
otro, lo que indica que las membranas están interconectadas.
Los dos tipos de
compartimientos de dicho retículo comparten muchas de sus proteínas y realizan
ciertas actividades comunes, como la síntesis de algunos lípidos y colesterol.
La presencia de proteínas
para “flexión” de la membrana, llamadas reticulones, induce y conserva un alto
grado de curvatura de los túbulos de SER, curvatura que en gran medida falta en
las hojas aplanadas de RER. A diferencia de este último contiene proteínas que
intervienen en el desplazamiento de proteínas “nacientes” hacia la luz del
retículo endoplásmico.
Las células que secretan
grandes cantidades de proteínas, como las pancreáticas o las células de las
glándulas salivales, tienen regiones extensas de RER.
RETÍCULO ENDOPLÁSMICO LISO (SER)
El SER está muy desarrollado
en diversos tipos celulares, entre ellos los del músculo esquelético, túbulos
renales y glándulas endocrinas productoras de esteroides. Las funciones del SER
incluyen:
Síntesis de hormonas
esteroideas en las células endocrinas de las gónadas y la corteza suprarrenal.
Desintoxicación en el hígado
de diversos compuestos orgánicos, como barbitúricos y etanol, cuyo consumo
puede conducir a la proliferación del SER en las células hepáticas. La
desintoxicación la realiza un sistema de enzimas que transfieren oxígeno
(oxigenasas), incluida la familia del citocromo P-450. Estas enzimas son
notables por su falta de especificidad de sustrato y pueden oxidar miles de
compuestos hidrófobos distintos y convertirlos en sustancias más hidrófilas y
más fáciles de excretar. Las enzimas del citocromo P-450 metabolizan muchos
medicamentos prescitos y la variación genética en estas enzimas en los seres
humanos explica las diferencias en la eficacia y efectos secundarios de muchos
fármacos entre unas personas y otras.
Secuestro de iones calcio en
el citoplasma celular. La liberación regulada de Ca2+ del SER de células
musculares esqueléticas y cardiacas (conocido como retículo sarcoplásmico en
las células musculares) desencadena la contracción.
RETÍCULO ENDOPLÁSMICO RUGOSO (RER)
Las investigaciones iniciales
sobre las funciones del RER se realizaron células que secretan grandes
cantidades de proteína, como las células acinares del páncreas o las células
secretoras de moco del recubrimiento del tubo digestivo. El retículo
endoplásmico rugoso es el punto inicial de la vía biosintética: es el punto
donde se sintetizan las proteínas, cadenas de carbohidratos y fosfolípidos que
viajan por los compartimientos membranosos de la célula.
En promedio, la tercera
parte de las proteínas codificadas por el genoma de mamíferos son sintetizadas
en los ribosomas unidos a la superficie citosólica de las membranas RER. Éstos
incluyen: las proteínas que secreta la célula, proteínas integrales de la
membrana y proteínas solubles que se encuentran en compartimientos del sistema
de endomembrana, como el retículo endoplásmico, aparato de Golgi, lisosomas,
endosomas, vesículas y vacuolas vegetales.
Otros polipéptidos se
sintetizan en ribosomas “libres”, es decir, los que no están unidos al RER, y
luego se liberan al citosol. Esta clase incluye: proteínas destinadas a
permanecer en el citosol (como las enzimas de la glucólisis y las proteínas del
citoesqueleto); proteínas periféricas de la superficie citosólica de las
membranas (como las espectrinas y las anquirinas que sólo tienen una relación
débil con la superficie citosólica de la membrana plasmática); proteínas que se
transportan al núcleo, y proteínas que se incorporan a los peroxisomas,
cloroplastos y mitocondrias. Las proteínas de los dos últimos grupos se
sintetizan hasta terminarlas en el citosol y luego se importan después de la
traducción al organelo apropiado a través de su membrana limitante.
A principios de del decenio
de 1970, Günter Blobel, en colaboración con David Sabatini y Bernhard
Dobberstein de la Rockefeller University, propusieron por primera vez, y luego
demostraron, que el sitio de la síntesis de una proteína dependía de la
secuencia de aminoácidos en la porción amino-terminal del polipéptido, que es
la primera parte que surge del ribosoma durante la síntesis de las proteínas.
Las proteínas secretoras
contienen una secuencia de señal en su extremo amino que dirige al polipéptido
emergente y ribosoma hacia la membrana del retículo endoplásmico.
El polipéptido se mueve en
dirección al espacio de cisterna del retículo endoplásmico, un canal acuoso
recubierto con proteína en la membrana del retículo endoplásmico.
La síntesis del polipéptido
inicia después que un RNA mensajero se une con un ribosoma libre, es decir, uno
que no esté unido con una membrana citoplásmica.
Se cree que todos los
ribosomas son idénticos; los empleados en la síntesis de proteínas secretoras,
lisosómicas o las de las vacuolas vegetales se toman de la misma población
(reserva) que los utilizados en la producción de proteínas que permanecen en el
citosol.
Los polipéptidos
sintetizados en ribosomas unidos con membranas contienen una secuencia señal,
que incluye un segmento de seis a 15 residuos de aminoácidos hidrófobos, y que
dirige al polipéptido naciente a la membrana del retículo endoplásmico, y
además conduce a la división en compartimientos del polipéptido dentro de la
luz de este retículo. (Un polipéptido naciente es uno que esté en proceso de
síntesis.)
Conforme surge del ribosoma,
una partícula de reconocimiento de señal (SRP) identifica la secuencia señal
hidrófoba; dicha partícula posee en las células de mamíferos seis polipéptidos
distintos y una pequeña molécula de RNA, llamada RNA 7SL. La SRP se una tanto a
la secuencia señal en el polipéptido naciente como al ribosoma, con lo que detiene
temporalmente la síntesis de más polipéptido. La SRP unida sirve como una marca
que permite que el complejo entero (SRP-ribosoma-polipéptido naciente) se una
de manera específica a la superficie citosólica de la membrana del retículo
endoplásmico.
El translocón es un conducto
recubierto con proteína incrustado en la membrana del ER a través del cual el
polipéptido naciente puede moverse en su paso del ribosoma a la luz del
retículo endoplásmico.
Una vez que el complejo
SRP-ribosoma-cadena naciente se une a la membrana del retículo endoplásmico, la
SRP se libera de su receptor en el ER, el ribosoma se une al extremo citosólico
del translocón, y la secuencia señal en el polipéptido naciente se inserta en
el estrecho canal acuoso del translocón. Se propone que el contacto de la
secuencia señal con el interior del translocón causa el desplazamiento del
tapón y la abertura del pasaje.
Cuando terminan la
traducción y el paso del polipéptido completo por el translocón, el ribosoma
unido a membrana se libera de la membrana del retículo endoplásmico y el tapón
helicoidal se reinserta en el canal del translocón.
Varios de los pasos
incluidos en la síntesis y tránsito de las proteínas secretoras se regulan
mediante la unión o hidrólisis de GTP (trifosfato de guanosina).
Las proteínas G pueden estar
presentes en por lo menos dos conformaciones alternativas, una que contiene una
molécula de GTP unida y la otra con una molécula GDP. Las versiones unidad con
GTP y GDP de una proteína G tienen conformaciones diferentes y, por
consiguiente, capacidades distintas para unirse con otras proteínas. A causa de
esta diferencia en las propiedades de unión, las proteínas G actúan como
“interruptores moleculares”; la proteína unida con GTP casi siempre activa el
proceso y la hidrólisis del GTP unido lo apaga.
Tanto SRP como el receptor
para SRP son proteínas G que interactúan entre sí en sus estados unidos con
GTP. La hidrólisis del GTP unido con estas dos proteínas ocurre entre los pasos
2 y 3 e inicia la liberación de la secuencia de señal por la SRP y su inserción
en el translocón.
Conforme entra a la cisterna
del RER, un polipéptido naciente es sujeto de la actividad de diversas enzimas
situadas dentro de la membrana o en la luz del RER.
La porción amino-terminal
que contiene el péptido señal se retira de la mayor parte de los polipéptidos
nacientes por acción de una enzima proteolítica, la peptidasa de señal. Los
carbohidratos se agregan a la proteína naciente mediante la enzima
oligosacariltransferasa.
La peptidasa de señal y la
oligosacariltransferasa son proteínas integrales de la membrana que están
próximas al translocóon y actúan sobre las proteínas nacientes conforme entran
a la luz del retículo endoplásmico.
ElRER es una planta
procesadora de proteínas importante. Para realizar sus funciones, la luz del
RER está empacada con chaperonas moleculares que reconocen proteínas
desplegadas o mal plegadas, se unen a ellas y les dan la oportunidad de
adquirir su estructura tridimensional correcta.
La luz del retículo
endoplásmico también contiene varias enzimas procesadoras de proteínas, como la
disulfuro isomerasa de proteína (PDI, protein disulfide isomerase).
Las proteínas entran en la
luz del retículo endoplásmico con sus residuos cisteína en el estado reducido
(-SH), pero salen del compartimiento con muchos de estos residuos unidos entre
sí como disulfuros oxidados (-SS-). La formación y el reordenamiento de los
enlaces de disulfuro es catalizada por PDI.
Los enlaces disulfuro tienen
una función esencial en el mantenimiento de la estabilidad de las proteínas que
se encuentran en la superficie extracelular de la membrana plasmática o que se
secretan al espacio extracelular.
El retículo endoplásmico
tiene la construcción ideal para cumplir su función como puerto de entrada a la
vía biosintética de la célula. Su membrana suministra una gran superficie en la
cual pueden unirse muchos ribosomas.
La luz de las cisternas
retículo endoplásmico proporciona un ambiente local especializado que favorece
la modificación, el plegamiento y el ensamble de un subtipo seleccionado de
proteínas de la célula. La separación de las proteínas nuevas en las cisternas
del ER las retira del citosol y permite que sean modificadas y enviadas a su
destino final, ya sea fuera de la célula o dentro de alguno de los organelos
membranosos del citoplasma.
A diferencia de las
proteínas secretoras solubles y las lisosómicas, que pasan por completo a
través de la membrana del retículo endoplásmico durante la translocación, las
proteínas integrales de membrana contienen uno o más segmentos transmembranosos
hidrófobos que son desviados directamente del canal del translocón hacia el
interior de la bicapa lipídica.
Los estudios de
cristalografía de rayos X del translocón mostraron que este último tiene una
conformación en forma de almeja con un surco o costura a lo largo del costado
de la pared, donde el canal podría abrirse y cerrarse. Se propone que cuando un
polipéptido naciente la oportunidad de distribuirse conforme a sus propiedades
de solubilidad en el compartimiento acuoso del interior del canal del
translocón o el centro hidrófobo circundante de la bicapa lipídica. Aquellos
segmentos del polipéptido naciente que sean lo suficientemente hidrófobos se
“disolverán” de manera espontánea en la bicapa lipídica y al final se
convertirán en segmentos transmembranosos de una proteína integral de membrana.
Cuanto más hidrófobo el
segmento de prueba, tanto mayor la probabilidad de que pasara por la pared del
translocón y se integrará como un segmento transmembranoso de la bicapa.
El factor determinante más
frecuente de la alineación de la proteína de membrana es la presencia de
residuos de aminoácidos con carga positiva que flanquean el extremo citosólico
de un segmento transmembranoso.
Durante la síntesis de las
proteínas de membrana, se cree que el recubrimietno interno del translocón
orienta al polipéptido naciente, de manera que el extremo más positivo se
dirija hacia el citosol.
En las proteínas que cruzan
varias veces la membrana, los segmentos transmembranosos secuenciales tienen
orientaciones opuestas. Para estas proteínas, su disposición dentro de la
membrana se determina por la dirección en la que se inserta el primer segmento
transmembrana. Una vez que se determina, cada tercer segmento transmembrana
debe girar 180° para poder salir del translocón. El translocón es más que un
simple paso por la membrana del retículo endoplásmico; es una “máquina”
compleja capaz de reconocer varias secuencias señal y realizar actividades
mecánicas complejas.
Las membranas no surgen de
novo, es decir, por la combinación de elementos de las reservas de proteínas y lípidos.
Por el contrario, se asume que las membranas surgen sólo de las membranas
preexistentes. Las membranas crecen conforme las proteínas y lípidos recién
sintetizados se insertan en las membranas existentes en el ER.
Los componentes de la
membrana pasan del retículo endoplásmico a todos los demás compartimientos de
la célula. Cuando la membrana se mueve de un compartimiento al siguiente, sus
proteínas y lípidos se modifican por efecto de las enzimas que residen en los
diversos organelos de la célula.
La mayor parte de lípidos de
la membrana se sintetiza por completo dentro del retículo endoplásmico. Las
principales excepciones son: la esfingomielina y los glucolípidos, cuya
síntesis comienza en el ER y se completa en el aparato de Golgi y algunos de
los lípidos únicos de las membranas de mitocondrias y cloroplastos, que se
sintetizan por acción de enzimas que residen en esas membranas.
Las enzimas participantes en
la síntesis de fosfolípidos son proteínas integrales de la membrana del
retículo endoplásmico y sus sitios activos están dirigidos hacia el citosol.
Los fosfolípidos recién producidos se insertan en la mitad de la bicapa dirigidos
hacia el citosol. Algunas de estas moléculas de lípidos se giran más tarde
hacia la hoja contraria mediante la acción de enzimas llamadas flipasas.
Los lípidos son
transportados del retículo endoplásmico al aparato de Golgi y la membrana
plasmática como parte de la bicapa que constituye las paredes de las vesículas
de transporte.
Casi todas las proteínas
producidas en los ribosomas unidos con membranas se convierten en
glucoproteínas, ya sean componentes integrales de una membrana, enzimas
lisosómicas solubles o vacuolares o partes de la matriz extracelular.
La adición de azúcares a una
cadena de oligosacárido se cataliza por una familia de enzimas unidas a la
membrana llamadas glucosiltransferasas.
Las mutaciones que causan la
ausencia total de N-glucosilación provocan la muerte de los embriones antes de
la implantación. Sin embargo, las mutaciones que producen la interrupción parcial
de la vía de glucosilación en el retículo endoplásmico causan trastornos
hereditarios graves que afectan casi cualquier aparato o sistema. Estas
anomalías se conocen como enfermedades congénitas de la glucosilación, y suelen
identificarse mediante pruebas sanguíneas que detectan la glucosilación anormal
de proteínas séricas.
La CDG1b se debe a la
deficiencia de la enzima fosfomanosa isomerasa, que cataliza la conversión de
fructosa 6-fosfato en manosa 6-fosfato, una reacción crucial en la vía que hace
que la manosa esté disponible para incorporarla en los oligosacáridos.
La eliminación de la glucosa
restante por la glucosidasa II hace que la chaperona libere la glucoproteína no
ha completado su plegamiento o está mal plegada, es reconocida por una enzima
detectora de conformación (llamada UGGT) que agrega un solo residuo de glucosa
de nuevo a uno de los residuos de manosa en el extremo expuesto del
oligosacárido recién reducido. La UGGT reconoce las proteínas mal plegadas, o
plegadas sólo de forma parcial, porque exponen residuos hidrófobos que no se
detectan en las proteínas bien plegadas.
La degradación vinculada al
retículo endoplásmico es un proceso que asegura que las proteínas aberrantes no
sean transportadas a otras partes de la célula, pero puede tener consecuencias
negativas.
La acumulación de proteínas
mal plegadas, que puede ser letal para la célula, inicia un “plan de acción”
completo dentro de la célula que se conoce como respuesta de proteína no
plegada (UPR).
El retículo endoplásmico
contiene sensores de proteína que vigilan la concentración de proteínas no
plegadas o mal plegadas en la luz del ER.
Los sitios de salida de las
cisternas del RER están desprovistos de ribosomas, y en ellos se forman las
primeras vesículas de transporte de la vía biosintética.
El viaje desde el retículo
endoplásmico al aparato de Golgi puede seguirse en forma visual en células
vivas si las proteínas secretoras se marcan con la proteína fluorescente.
Las vesículas de transporte
se fusionan entre sí para formar vesículas más grandes y túbulos
interconectados en la región entre el ER y el aparato de Golgi. Esta región se
llamó compartimiento intermedio entre el retículo endoplásmico y el aparto de
Golgi, y los transportadores vesiculotubulares que se forman en él se
denominaron VTC.
Enfermedad
de Pelizaeus-Merzbacher
La
enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) es una leucodistrofia ligada al
cromosoma X caracterizada por retraso psicomotor, nistagmo, hipotonía,
espasticidad y retraso mental variable. Se clasifica en tres formas según la
edad de aparición y la gravedad: connatal, transitoria, y PMD clásica.
Aterosclerosis
La
aterosclerosis es una enfermedad en la que el interior de una arteria se
estrecha debido a la construcción de la placa. Inicialmente, generalmente no
hay síntomas. Cuando es grave, puede provocar una enfermedad de la arteria
coronaria, un derrame cerebral, una arteriopatía periférica o problemas
renales, según las arterias afectadas. Los síntomas, si ocurren, generalmente no
comienzan hasta la edad madura.
Prión
Un
prion1 es un agente infeccioso formado por una proteína denominada prionica
capaz de formar agregados moleculares aberrantes. Su forma intracelular puede
no contener ácido nucleico. Produce las encefalopatías espongiformes
transmisibles, que son un grupo de enfermedades neurológicas degenerativas
tales como la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y la encefalopatía
espongiforme bovina.
La proteína del prion es una sialoproteína patógena, la cual tiene alterada su
estructura secundaria, teniendo un incorrecto plegamiento de su estructura
terciaria. A diferencia del resto de los agentes infecciosos (virus, bacterias,
hongos etc.), que contienen ácidos nucleicos (ya sea ADN, el ARN, o ambos), un
prion solamente está compuesto por aminoácidos y no presenta material genético.
Esclerosis
Amiotrófica lateral
La
esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un raro grupo de enfermedades
neurológicas que afectan principalmente a las células nerviosas (neuronas) responsables
de controlar el movimiento muscular voluntario. Los músculos voluntarios
producen movimientos como masticar, caminar, respirar y hablar. La enfermedad
es progresiva, lo que significa que los síntomas empeoran con el tiempo.
Actualmente, no hay cura para ALS y no hay un tratamiento efectivo para detener
o revertir la progresión de la enfermedad.
BIBLIOGRAFIA
Gerald Karp. Biología celular y molecular:
Conceptos y experimentos. Edición 7ª. Ed. McGraw Hill. 2014
Paniagua R.
Biología Celular. 3ª edición. Ed. McGraw Hill. 2007
